Витамин D в настоящее время является одной из самых горячих тем в исследованиях и клиниках, а также в повседневной жизни. За последние десятилетия ученые собрали неопровержимые доказательства того, что наблюдаемый глобальный дефицит витамина D не только оказывает негативное влияние на костную систему человека, но и способствует развитию и прогрессированию многих болезней цивилизации, включая сердечно-сосудистые заболевания, диабет, аутоиммунные заболевания и рак. В этом специальном выпуске, озаглавленном «Витамин D и здоровье человека», обобщены последние достижения в нашем понимании плейотропной активности витамина D в виде восьми всеобъемлющих обзоров. Кроме того, восемь исследовательских работ дают новое представление об исследованиях витамина D и освещают новые направления.
1. Введение
Активная форма витамина D (1,25(OH)2D3, кальцитриол) регулирует кальциево-фосфатный гомеостаз посредством взаимодействия с рецептором витамина D (VDR). Он также оказывает огромное влияние на правильное функционирование опорно-двигательного аппарата, иммунной, нервной и сердечно-сосудистой систем. Общеизвестно, что, несмотря на огромный прогресс, техническая революция вызвала существенные изменения в окружающей среде и жизни человека. Внедрение диет, основанных на продуктах с высокой степенью переработки, домашнем образе жизни и избегании солнца, в значительной степени способствовало развитию глобального дефицита витамина D. Низкий уровень витамина D сильно коррелирует со сниженным уровнем кальция, что, в свою очередь, приводит к недостаточной минерализации костей с последующим развитием рахита у детей или остеопороза у взрослых. Это приводит не только к деформации костей, но и при высокой подверженности падениям и переломам костей. Таким образом, правильное добавление витамина D в соответствии с последними стандартами необходимо для поддержания гомеостаза организма.1 , 2 , 3 , 4 ]. Несмотря на огромные усилия и накопление данных о влиянии витамина D на жизнь человека, все еще существует потребность в обширных исследованиях молекулярных механизмов, активируемых витамином D, которые подчеркивали бы потенциальные преимущества этого плейотропного гормона. С другой стороны, клиническая значимость витамина D должна быть подтверждена серией крупных рандомизированных контролируемых долгосрочных исследований, основанных на сравнении уровней 25(OH)D3 в сыворотке, а не доз добавок.
2. Витамин D и здоровье
Дефицит витамина D неразрывно связан с деминерализацией костей, что приводит к повышенной предрасположенности к переломам. Аттеритано и его коллеги представили тематическое исследование, показывающее связь между низким уровнем витамина D и предрасположенностью к хрупким переломам костей у ВИЧ-положительных пациентов. Де Лука и др. показали, что присутствие специфических аллелей однонуклеотидного полиморфизма (SNP) Fok I в гене рецептора витамина D (VDR) влияет на пролиферацию клеток и воспалительную реакцию. Исследование проводилось на клетках межпозвонкового диска, полученных от пациентов с дископатией или спондилолистезом. Интересно, что вариант Ff Fok I генотипа VDRген более чувствителен к противовоспалительному действию витамина D и может быть использован в качестве диагностического фактора при дископатиях. Кроме того, эффекты SNP VDR также исследовались при остром панкреатите (ОП). Было обнаружено, что тот или иной SNP (аллель T в Taq 1) почти в три раза чаще встречается у пациентов с АР по сравнению с контрольной группой, злоупотребляющей алкоголем. Таким образом, кажется, что изменение передачи сигналов витамина D за счет присутствия уникальных SNP в гене VDR может быть связано с предрасположенностью к определенным патологиям.
Участие витамина D в регуляции функций сердечно-сосудистой системы и его приятное влияние на гипертонию в настоящее время обсуждается и интенсивно исследуется. Легартс и др. обобщили наши современные знания о роли витамина D в регуляции артериального давления и развитии гипертонии. Следует подчеркнуть, что многочисленные исследования на животных с участием мутантов VDR-null показали, что витамин D оказывает прямое влияние на регуляцию системы ренин-ангиотензин-альдостерон и VDR.мутации или низкий уровень витамина D приводит к повышению артериального давления. Тем не менее, испытания на людях или ретроспективные исследования не обнаружили четкой связи между уровнем витамина D или его добавками и артериальной гипертензией. Это могло быть проблемой из-за неоптимального дизайна исследования, и мы надеемся, что продолжающиеся крупномасштабные рандомизированные исследования подтвердят потенциальные преимущества витамина D при лечении гипертонии.
Дефицит витамина D часто связан с несколькими неврологическими заболеваниями, поскольку рецептор витамина D экспрессируется в нескольких структурах мозга, включая гиппокамп, гипоталамус, черную субстанцию и таламус. Что наиболее важно, витамин D регулирует экспрессию нейротрофинов, включая фактор роста нервов (NGF) и нейротрансмиттеры (ацетилхолин, дофамин и гамма-аминомасляную кислоту). В текущем выпуске IJMS Морретти и его коллеги обобщили наши текущие знания о роли витамина D в профилактике и лечении неврологических расстройств, сосредоточив внимание на рассеянном склерозе, инсульте, а также болезнях Альцгеймера и Паркинсона.
3. Витамин D и иммунный ответ
Хорошо известно, что витамин D ингибирует пролиферацию и индуцирует дифференцировку клеток различных клонов и необходим для регенерации эпителиального барьера, а также для созревания иммунных клеток. Например, лимфоциты, нейтрофилы, моноциты и дендритные клетки не только экспрессируют VDR и являются прямыми мишенями для 1,25(OH)2D3, но также активируют циркулирующий 25(OH)D3 посредством гидроксилирования с помощью CYP27B1. Иммуномодулирующие эффекты 1,25(OH)2D3 включают переключение между клеточно-опосредованным ответом (Th1) и гуморальным иммунитетом (Th2). Витамин D активирует макрофаги и выработку антимикробных пептидов эпителиальными и иммунными клетками, что может иметь важное значение для ликвидации бактериальных или вирусных инфекций. Неудивительно, что возникновение сессионных инфекций, таких как грипп, часто связывают с дефицитом витамина D. Принимая во внимание различные эффекты витамина D на иммунный ответ, Грубер-Бзура обсудили потенциальную роль витамина D в профилактике и лечении гриппа. Следует подчеркнуть, что влияние витамина D на иммунную систему обычно зависит от типа клеток, тканей или органов. Например, недавно было высказано предположение, что витамин D может быть полезен для профилактики и лечения аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, сахарный диабет 1 типа, ревматоидный артрит или системная красная волчанка (SLR). Последствия дефицита витамина D в развитии и прогрессировании волчанки были рассмотрены Маком. Поразительно, но воздействие УФ-излучения является основной причиной обострения SLR, поэтому поведение, направленное на избегание солнца, только усугубляет дефицит витамина D у пациентов с волчанкой. С другой стороны, несколько недавних клинических исследований показали не только корреляцию дефицита витамина D с тяжестью волчанки, но также и то, что правильное добавление может ингибировать выработку аутоантител, уменьшать фракции Th1/Th17 и В-клеток памяти и уменьшать утомляемость. Кроме того, повышенная активность иммунной системы, включая выработку специфических антител, также является наиболее важной причиной реакции «трансплантат против хозяина» у реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Таким образом, модулирующая роль витамина D может уменьшить неблагоприятные последствия реакции «трансплантат против хозяина».
4. Витамин D и рак
Хорошо известно, что низкий уровень витамина D связан с повышенным риском любого типа рака и снижением выживаемости, в основном из-за повышенной тяжести симптомов и метастатического потенциала злокачественных новообразований. Многообещающие клинические исследования, проанализированные Medrano, показали, что добавки витамина D в значительной степени связаны с увеличением общей выживаемости и снижением риска рецидива миелоидных, но не лимфоидных злокачественных новообразований у реципиентов трансплантатов. Возможная связь между витамином D и иммунной регуляцией микроокружения опухоли также обсуждалась. Хорошо известно, что витамин D модулирует иммунный ответ путем инактивации пути NFκB. В строме опухоли секреция цитокинов и простагландинов необходима для размножения раковых клеток, но витамин D посредством подавления NFκB и циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) может ослаблять их секрецию. С другой стороны, Павлик с сотрудниками наблюдали, что витамин D и его аналоги (PRI-2191 и PRI-2205) модулируют распространенность определенной фракции лимфоцитов (увеличение числа Т-хелперных лимфоцитов (Th2), регуляторных Т (Treg), гранулоцитов и В-лимфоцитов), но снижают долю клеток TCD4+, TCD4+CD25+ и TCD8+ в модели рака молочной железы у мышей 4T1. Это сопровождалось модуляцией уровня протуморогенных цитокинов в сыворотке крови. Похоже, что модулирующие эффекты витамина D при лечении рака могут также включать побочные эффекты, которые следует учитывать.
Метастазирование рака является важнейшей проблемой в лечении любого вида рака. Например, при меланоме метастазирование резко снижает выживаемость пациентов. Многие исследования недавно показали, что витамин D и его аналоги можно использовать в адъювантной лучевой терапии. В текущем выпуске IJMS Podgórska et al. задокументировали, что обработка либо 1,25(OH)2D3, либо 25(OH)D3 повышала чувствительность клеток меланомы человека (SKMEL-188) и хомяка Бомирского к низким дозам протонного излучения. Интересно, что витамин D также рассматривается при лечении доброкачественных опухолей, таких как миома матки, происходящих из гладкомышечных клеток матки. Согласно обзору Ciebiera и его коллег, несколько клинических исследований показали, что низкий уровень 25(OH)D3 в сыворотке или наличие специфических SNP генов, связанных с метаболизмом или активностью витамина D, коррелируют с возникновением миомы матки. Так, учитывая антипролиферативные и антифибротические свойства витамина D, авторы предположили его потенциальное благотворное влияние не только в профилактике, но и в лечении миомы матки.
5. Аналоги витамина D
В течение многих лет как добавки, так и клиническое использование витамина D были ограничены из-за потенциального возникновения гиперкальциемии. Таким образом, многие лаборатории по всему миру исследовали аналоги витамина D, которые не влияют на уровень кальция, но при этом обладают антипролиферативными и иммуномодулирующими свойствами активной формы витамина D. На сегодняшний день исследованы сотни синтетических аналогов с некоторыми приятными эффектами. Интересно, что недавние исследования показали, что не только 1,25(OH)2D3 обладает биологической активностью, но и его предшественник, 25(OH)D3, может эффективно ингибировать пролиферацию клеток меланомы или использоваться в качестве радиосенсибилизирующего агента при лечении меланомы. Также хорошо известно, что фермент P450scc (CYP11A1), расщепляющий боковую цепь холестерина, может каталазировать синтез нескольких гидроксипроизводных витамина D. Было показано, что эти соединения являются мощными ингибиторами клеточной пролиферации с иммуномодулирующими свойствами. Slominski и коллеги продемонстрировали, что один из продуктов ферментативной активности CYP450ssc, 20,23(OH)2D3, и активная форма витамина D (1,25(OH)2D3) обладают сходными свойствами, но также активируют уникальные геномные мишени. Это наблюдение может, по крайней мере, частично объяснить сниженное влияние 20,23(OH)2D3 на уровень кальция в сыворотке по сравнению с кальцитриолом. В текущем выпуске IJMS Wasiewicz et al. сравнили антипролиферативную активность 1,25(OH)2D3, синтетического кальципотриола и короткоцепочечного аналога витамина D 21-гидроксипрегнакальциферола (21(OH)pD) на трех клеточных линиях меланомы. Интересно, что было показано, что антипролиферативная активность 21(OH)pD не полностью зависела от экспрессии VDR. Это конкретное наблюдение может иметь большое значение, поскольку при меланоме (как и при многих других видах рака) сниженный уровень VDR коррелирует с прогрессированием заболевания. Наконец , группа проф . _] и см. обсуждение выше).
6. Новые клеточные мишени для витамина D и его аналогов
Хорошо известно, что активная форма витамина D (1,25(OH)2D3), связывающаяся с комплексом VDR-RXR и его последующая транслокация в ядро, активирует классический геномный путь. Однако также было постулировано существование быстрого негеномного ответа витамина D с участием VDR связи клеточной мембраны и/или протеиндисульфидизомеразы PDIA3. Модулирование иммунного ответа негеномным путем также обсуждалось Медрано. Интересно, что недавнее исследование группы проф. Сломински показало, что арилуглеводородный рецептор (AhR) является новой уникальной мишенью для 20,23(OH)2D3. Это неожиданное наблюдение открыло новые терапевтические возможности для этого уникального аналога витамина D.
Недавно митохондрии были признаны потенциальной мишенью для действия витамина D. Рикка и его коллеги показали, что VDR играет решающую роль в регуляции митохондриального дыхания и защищает клетки от избыточной продукции активных форм кислорода (АФК) и последующего повреждения клеток. Это согласуется с нашими недавними наблюдениями о том, что витамин D и его аналоги модулируют потенциал митохондриальной мембраны; производство активных форм кислорода (АФК); и экспрессия генов, связанных с АФК, включая каталазу и супероксиддисмутазы (SOD1 и SOD2). С другой стороны, Абу-эль-Маати и его коллеги недавно исследовали потенциальное нацеливание витамина D на тиоредоксин-взаимодействующий белок (TXNIP). Известно, что TXNIP играет ключевую роль в регуляции гомеостаза глюкозы и окислительно-восстановительного потенциала, и было показано, что его экспрессия модулируется витамином D. Однако текущее исследование постулирует более сложные взаимодействия между витамином D и TXNIP. Было показано, что влияние витамина D на экспрессию TXNIP является специфичным для линии раковых клеток и зависит от глюкозы. Кроме того, есть также признаки того, что витамин D влияет на стабильность белка TXNIP во время длительной инкубации.
Наконец, наши недавние исследования показали, что VDR не полностью необходим для антипролиферативной активности короткоцепочечных аналогов витамина D, таких как 21-гидроксипрегнакалиферол (21(OH) pD. Однако потенциальные внутриклеточные пути, активируемые этими аналогами витамина D, еще предстоит открыть .
7. Выводы
Этот специальный выпуск дает представление о развивающейся области витамина D в отношении его механизмов действия, дефицита, добавок, пользы для здоровья и клинического применения.
Продолжаются споры о том, следует ли рассматривать витамин D только как добавку, в конечном итоге использовать в профилактических целях, или его можно также рассматривать в терапии множественных расстройств. Имея в виду плейотропные, модулирующие эффекты витамина D, уровень 25-OH D3 в сыворотке следует всегда рассматривать как важный диагностический фактор, особенно в случае дефицита витамина D. Многочисленные клинические испытания также показали положительное влияние добавок витамина D на общее состояние здоровья человека и предположили его возможное использование при лечении ряда заболеваний, включая рак. Тем не менее, необходимы дальнейшие крупные исследования, чтобы подтвердить потенциальную пользу и безопасность витамина D в клиниках. С другой стороны, аналоги с низким содержанием кальция представляют собой многообещающую альтернативу кальцитриолу.
